TÓM TẮT

   Các nhà khoa học tại Đại học Washington ở St. Louis (Mỹ) và Đại học James Cook (Úc) đã biến đổi gen giun móc để chúng sản sinh và cung cấp kháng thể điều trị bên trong vật chủ, một bằng chứng về tính khả thi có thể dẫn đến các phương pháp điều trị lâu dài cho các bệnh mãn tính hoặc phơi nhiễm độc tố ở những vùng xa xôi.

   Giun móc, loại ký sinh trùng đường ruột lây nhiễm cho hàng trăm triệu người ở các vùng nhiệt đới nghèo tài nguyên trên toàn cầu, đã tiến hóa để tồn tại bên trong ruột người trong nhiều năm, tiết ra các phân tử cho phép chúng cùng tồn tại với vật chủ. Giờ đây, các nhà nghiên cứu tại Trường Y Đại học Washington ở St. Louis đã khai thác cơ chế sinh học đó để mang lại lợi ích tiềm năng cho con người, bằng cách biến đổi gen giun móc để sản xuất và đưa thuốc vào bên trong vật chủ sống.

   Trong nghiên cứu mới, các nhà khoa học báo cáo về lần biến đổi gen thành công đầu tiên đối với giun móc ở người. Giun được thiết kế để sản xuất một kháng thể trung hòa tetrodotoxin, một chất độc thần kinh chết người được sản sinh bởi cá nóc và các động vật biển khác. Sau khi xâm chiếm vật chủ động vật bằng giun móc biến đổi gen, ký sinh trùng đã sản xuất chất kháng độc và tiết vào máu, làm bất hoạt một phần chất độc.

   Kết quả nghiên cứu chứng minh rằng phương pháp sản xuất và phân phối thuốc này có thể là giải pháp lâu dài cho nhiều nhu cầu y tế, từ các bệnh mãn tính cần điều trị bằng thuốc liên tục đến việc tiếp xúc với độc tố ở những vùng xa xôi không có dịch vụ chăm sóc y tế.

   Nghiên cứu đã được công bố vào ngày 3 tháng 6 trên tạp chí Nature Communications.

   Tác giả chính Makedonka Mitreva, Tiến sĩ, Giáo sư Gordon R. Miller thuộc Khoa Bệnh truyền nhiễm, Bộ môn Y học John T. Milliken tại WashU Medicine cho biết: “Giun móc đã dành hàng triệu năm để hoàn thiện cách đảm bảo sự sống sót lâu dài bên trong vật chủ là con người và cách đưa các phân tử ra khỏi cơ thể nó và vào cơ thể chúng ta,” “Chúng tôi đặt câu hỏi: Điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta có thể thêm một phân tử nữa vào khoảng 1.000 chất mà giun đã tiết ra, một chất có ích về mặt điều trị cho con người? Nghiên cứu này cho thấy đó không chỉ là một khái niệm. Nó hoạt động.”

   MỘT LOẠI KÝ SINH TRÙNG CÓ THỂ TỔNG HỢP, VẬN CHUYỂN THUỐC

   Giun móc đã được nghiên cứu như một phương pháp điều trị các bệnh viêm ruột như viêm loét đại tràng, dựa trên bằng chứng cho thấy các phân tử chống viêm mà giun tiết ra có thể làm giảm phản ứng miễn dịch gây ra các bệnh này. Nhóm nghiên cứu của Mitreva đã đặt mục tiêu xây dựng trên nền tảng đó bằng cách thiết kế giun để tiết ra một loại thuốc điều trị do các nhà nghiên cứu lựa chọn, thay vì chỉ dựa vào những gì ký sinh trùng tự sản sinh ra.

   Sự hấp dẫn của giun móc như một nền tảng sản xuất và vận chuyển thuốc lâu dài xuất phát từ một đặc điểm sinh học độc đáo của chúng. Khi một người bị nhiễm một lượng ấu trùng giun móc được kiểm soát, có thể được dùng bằng đường uống dưới dạng viên thuốc hoặc qua da dưới dạng kem dưỡng da, giun sẽ di chuyển đến ruột non và cư trú ở đó, thường là trong nhiều năm. Bởi vì chúng không thể sinh sản bên trong vật chủ, số lượng giun vẫn cố định và nhiễm trùng được kiểm soát. Nếu cần phải loại bỏ nhiễm trùng, một liều thuốc chống ký sinh trùng đường uống duy nhất sẽ loại bỏ giun móc trong vòng 24 giờ.

   Mặc dù nhiễm giun móc tự nhiên có thể chỉ gây ra các triệu chứng tiêu hóa nhẹ ở người lớn khỏe mạnh, nhưng nhiễm trùng mãn tính với số lượng lớn giun móc có thể nguy hiểm đối với trẻ em, phụ nữ mang thai và những người suy dinh dưỡng hoặc dễ bị tổn thương khác, dẫn đến thiếu máu, chậm phát triển, biến chứng thai kỳ và, trong trường hợp nghiêm trọng nếu không được điều trị, có thể dẫn đến các vấn đề về tim hoặc tử vong. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát chặt chẽ nhiễm trùng để sử dụng trong điều trị, Mitreva lưu ý, điều này có thể thực hiện được vì giun không thể sinh sản nếu không trải qua một phần vòng đời của chúng trong đất.

   Kháng thể được chọn cho nghiên cứu này là chất trung hòa tetrodotoxin, một loại độc tố gây tê liệt và có khả năng gây tử vong mà không có thuốc giải độc. Công trình này được tài trợ bởi Cơ quan Dự án Nghiên cứu Tiên tiến Quốc phòng của chính phủ Hoa Kỳ, với mục tiêu tìm ra giải pháp cho các mối đe dọa sinh học và hóa học đối với binh lính ở những địa điểm xa xôi.

  Dự án này gặp phải những trở ngại kỹ thuật đáng kể: các công cụ chỉnh sửa gen hoạt động hiệu quả trên các sinh vật khác chưa được điều chỉnh để sử dụng cho giun móc, và trước đây chưa ai đạt được sự biến đổi gen ổn định ở loài này.

   Để điều chỉnh giun móc cho mục đích điều trị, Mitreva và nhóm của bà đã dựa trên hơn hai thập kỷ nghiên cứu về hệ gen giun móc được thực hiện tại WashU Medicine. Lượng dữ liệu khổng lồ này đã giúp họ hiểu sinh học của sinh vật từ cấp độ tế bào đến cấp độ gen, cho phép họ xác định được vị trí khả thi trong bộ gen để chèn gen mới mang hướng dẫn tạo ra chất kháng độc mới. Điều quan trọng là họ phải đảm bảo việc chèn gen không làm gián đoạn hoạt động của các gen xung quanh và không kích thích giun tiết chất kháng độc vào vật chủ.

   Nỗ lực này đã thành công: Máu thu thập từ chuột hamster bị nhiễm giun móc biến đổi gen của phòng thí nghiệm Mitreva đã trung hòa một phần tetrodotoxin, trong khi máu từ động vật bị nhiễm giun không biến đổi gen không có khả năng trung hòa.

     TỪ BẰNG CHỨNG KHẢ THI ĐẾN NỀN TẢNG MỞ RỘNG

   Mitreva lưu ý rằng mức độ trung hòa đạt được trong nghiên cứu ban đầu này, mặc dù đáng kể, có thể chỉ đại diện cho một phần nhỏ những gì nền tảng này cuối cùng có thể mang lại.

   Một số thành phần của cái mà bà gọi là “khung gầm có thể cấu hình” vẫn đang được tối ưu hóa để tăng lượng protein trị liệu được sản xuất và tiết ra. Bởi vì giun sống trong ruột và một phần đáng kể những gì nó tiết ra vẫn ở đó, thay vì đi vào máu, các nhà nghiên cứu kỳ vọng rằng nồng độ các phân tử trị liệu trong ruột có thể cao hơn đáng kể so với những gì được phát hiện trong tuần hoàn trong nghiên cứu này, làm cho nền tảng này phù hợp với các liệu pháp nhắm vào đường ruột.

   “Những gì chúng tôi đã chứng minh ở đây là khái niệm này hoạt động từ đầu đến cuối — bạn có thể chèn một gen, giun sản xuất protein, protein thoát ra khỏi giun và nó hoạt động chức năng trong vật chủ,” Mitreva nói. “Từ điểm xuất phát đó, chúng ta có thể tối ưu hóa nền tảng và cân nhắc kỹ lưỡng xem những bệnh nào sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ ​​một hệ thống phân phối liên tục, có mục tiêu và lâu dài. Đó là một loại nền tảng nhà máy sinh học dược phẩm hoàn toàn khác biệt, và chúng tôi nghĩ rằng nó mở ra những khả năng rất khó đạt được với bất kỳ nền tảng nào khác.”

   Các bệnh viêm đường ruột, bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, và dị ứng thực phẩm nằm trong số những bệnh mà Mitreva xem là ứng cử viên tiềm năng cho sự phát triển trong tương lai. Các bệnh cần nồng độ điều trị nhỏ nhưng duy trì lâu dài, trong đó việc tuân thủ tiêm hoặc truyền lặp lại là một rào cản, cũng có thể phù hợp với nền tảng này.

   Các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần tiến hành đánh giá an toàn nghiêm ngặt trước khi sử dụng trên người. Mitreva lưu ý rằng các chiến lược kiểm soát sinh học, chẳng hạn như thiết kế giun để chúng không thể đẻ trứng, đang được xem xét để bảo vệ vật chủ và môi trường của chúng khi nền tảng này phát triển.

      Tác giả: Shawn Ballard June 3rd, 2026

      Biên dịch: TS.BS Trần Bá Thoại

   Genetically modified hookworms produce and deliver therapeutics

Genetically modified hookworms produce and deliver therapeutics